Lanzado en PlayStation 3, XBox 360 y PC en 2008, Devil May Cry 4 por primera ves le entrega el protagonismo a otro personaje, siendo este Nero, un joven que pertenece a una orden sagrada que caza demonios y es portador del "Devil Bringer" un brazo demoníaco de origen desconocido que le otorga varias habilidades en combate que lo diferencian de Dante, quien por cierto también aparece en esta entrega de la saga, ahora mas adulto y (aunque al principio se le presenta como un antagonista) es una especie de mentor para Nero. Estos dos personajes compartirán el protagonismo del juego, este estando dividido en 2 historias paralelas, una desde la perspectiva de Dante y otra desde la perspectiva de Nero.